All'inizio degli anni sessanta le banconote in circolazione, tutte create nell'immediato dopoguerra, cominciavano ormai a mostrare i segni del tempo, specie sotto il profilo della sicurezza. La scala dei tagli disponibili risultava di nuovo insufficiente per le mutate necessità del Paese, imponendone un incremento verso l'alto. A causa dell'aumento dei prezzi tra il 1938 e il 1964 il valore della lira si era, infatti, ridotto di circa cento volte.
La Banca d'Italia affidò a Fiorenzo Masino Bessi l'incarico di realizzare una nuova serie di biglietti con la quale, secondo quanto riferito in una relazione dell'8 aprile 1960, si voleva esaltare "il genio italiano nelle sue multiformi manifestazioni". Per i tagli da 1.000, 5.000 e 10.000 mila lire furono proposti, in principio, i ritratti di Verdi, Raffaello (poi sostituito da Cristoforo Colombo) e Michelangelo; per un taglio, di valore superiore alle 10.000 lire, si pensò a Leonardo, in quanto "precursore della ricerca scientifica e delle conquiste della tecnica moderna".
Per assicurare armonicità all'intera serie, Bessi curò anche la rielaborazione dei bozzetti dei biglietti da 5.000 e 10.000 lire, già predisposti dal disegnatore della Banca Lazzaro Lazzarini. Fu inoltre studiato un formato che tenesse conto "della necessità di conservarli in portafogli di misura normale, senza bisogno di piegarli, e della opportunità di adeguarne le dimensioni, per quanto possibile, a quelle adottate dagli altri Stati del Mercato Comune Europeo".
Per la prima volta dopo la fine del secondo conflitto mondiale, cambiò anche il contrassegno di Stato. La vecchia "testina di Medusa" stampata tipograficamente venne sostituita con uno di nuovo tipo, stampato in calcografia, raffigurante un "leone alato di San Marco, ripreso dall'altorilievo esistente sulla facciata del palazzo ducale di Venezia e gli stemmi delle altre tre Repubbliche marinare, Pisa, Genova e Amalfi" (D.M. 23 febbraio 1971).
Anche la numerazione tenne conto dell'evoluzione delle dimensioni dei biglietti. Mentre nei primi esemplari di grandi dimensioni le serie erano stampate ai due angoli opposti del biglietto e il numero progressivo negli altri due, nei nuovi biglietti la serie e il numero si fusero in un'unica espressione alfanumerica.
Al fine di contrastare con maggiore efficacia l'attività dei falsari, la Banca d'Italia decise di introdurre, sul finire degli anni '60, alcune novità nella produzione dei biglietti da 1.000 e 5.000 lire, tra cui il filo metallico di sicurezza, inserito nella carta filigranata.